但是，杨开慧并没有放弃斗争，她带着三个儿子在长沙板仓展开地下活动，发展党组织。这一干，就足足三年时间。在1930年，红军两次进攻长沙。但不久，红军开始撤退。红军撤退之后，湖南省“清乡”司令部司令何键卷土重来，并且把对红军的愤恨转到杨开慧身上。何键曾悬赏1000大洋来捉拿杨开慧，同时，还大肆捕杀共产党人和革命群众。
10月24日，在密探余连珊的带领下，杨开慧和8岁的毛岸英等人被捕。在狱中，采访员对杨开慧进行问答。采：“你为什么要做共产党，你犯了法，知道吗？”杨：“我没有犯法，是何键犯了法。”采：“你现在要是肯悔过自新，那就生命安全了。”杨：“我是不屈服，关于政治，各有己事。我的生命早不计较，不成功便成仁。”采：“你还有什么话要说没有？”杨：“我的话说完了。
”杨开慧入狱期间，杨振湘和杨开智曾向章士钊，蔡元培等人求援，而这些人联名向国民党致函。或许是迫于社会的压力，何键并没有向杨开慧施于重刑。而且，任卓也向何键建议，“杨开慧如能自首，胜过千万人自首。”但是，杨开慧对此却不屑一顾，“死不足惜，惟愿润之革命早日成功。”也因此，杨开慧放弃了最后一次能够活命的机会。
在11月14日，执法处长李琼“宣判”了杨开慧死刑，杨开慧自始自终一言不发，面不改色。侩子手帅保云用驳壳枪向杨开慧开了两枪，杨开慧倒地。到了中午，行刑的任正在吃饭，听说杨开慧没死，边让姚楚忠去补枪。当时，杨开慧倒地的地方血染满地，两手痛苦的抓着泥土，足足抓出了两个大坑。但是，姚楚忠并没有理会奄奄一息的杨开慧，而是很冷酷的补了枪。
毛泽东听到杨开慧身亡后，痛苦的叹了一句，“开慧之死，百身莫赎。”这一年，杨开慧年仅28岁。而她给毛泽东带上草鞋时的最后叮嘱，则成为了她与毛泽东的最后诀别。杨开慧的一生，是革命的一生，亦是战斗的一生。就如同她在监狱时对探望的六舅妈说的一样，“屋里有块青布料子，给我做一套衣服，上路时穿的，年少时，家父有训戒：我杨家死了人，不作俗人之举！”。
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